הולמס ו-ווטסון חוקרים רצח שמכניס אותם לעולמם של אחת הכנופיות הקטלניות ביותר בניו-יורק. בנוסף על כך, התנהגותו של שרלוק הופכת לאי יציבה כאשר הוא יוצר קשר בחשאי עם אישה מסתורית.

קיטי וג'ואן ממשיכות בחקירה אודות שרשרת הרציחות הקשורה ללונדון, אך החקירה מסתבכת כאשר הן מגלות קשר לממשלה ולסוכנות הביון. בינתיים, מערכת היחסים של שרלוק וקיטי מתוחים לאחר שהיא חולקת איתו…

עונה חמישית לעיבוד המודרני לעלילותיו של הבלש שרלוק הולמס. העונה, שרלוק ימשיך לעסוק בפתרון הפשעים הכי מסובכים, בעוד ווטסון תפגוש פציינט מעברה כמנתחת – אסיר משוחרר, ותעזור לו בשיקום.

שרלוק ו-ווטסון חוקרים את היעלמותו של רופא, אשתו טוענת שהוא כלל לא נעדר, אלא ברח עם אישה אחרת, אך שרלוק טוען שהוא לא מתאים לפרופיל של בעל בוגד.

אישה הרה נרצחת, והולמס יוצא למצוא את האחראי למעשה. בל נפגש בחשאי עם ווטסון, והולמס חושד בכוונותיו.

שרלוק מציע לעזור לאביו לפתור בעיה בעבודה בתמורה לעזיבתו המהירה מניו-יורק. בינתיים, ווטסון והולמס חוקרים רצח של שני גברים שנראים כאחד. הבדיקה מובילה אותם לעולם של טכנולוגיית זיהוי פנים.

אדם שגבה חובות נרצח, ושרלוק וג'ואן מנסים לצמצם את רשימת החשודים הארוכה. אנדרו מעלה בדרגה את מערכת היחסים שלו עם ג'ואן, כאשר הוא מבקש ממנה לפגוש את אביו.

ג'ואן מנסה לאתר אישה הנעדרת כבר 5 שנים, והרמז היחיד הוא הריח שנותר במקום האחרון שהייתה בו. בינתיים, הקשר של ג'ואן עם חבר שלה נבחן כאשר גבר מעברה מבקש את…

קפטן גרגסון מאפשר לווטסון ולהולמס להיכנס לביתו הפרטי, לאחר שפולש חמוש חדר לביתו. בינתיים, ווטסון והולמס מתחילים לחקור את המקרה ומגלים תפנית מפתיעה בחקירה.

בעודו מושעה מתפקידו כיועץ למשטרת ניו-יורק, הולמס לא יכול להתאפק מלחקור את מותו של הוגה תיאוריות קונספירציה, ונתקל בתוך כך בשרשרת רציחות הקשורה לענייני ביטחון לאומי.

חבר ילדות של דני חוזר לשכונה ודני מגלה שאינו מי שזכר, פרנק מתמודד עם פסיקה שמגבילה נוהל יעיל לעצירת חשודים ברחוב.

תכנית לרכישה עצמית של נשק שבאה יחד עם הסכם "לא לשאול שאלות" מובילה את דני ופרנק לקונפליקט, כאשר נמצא אקדח ששימש בעבר לשוד.

אירועים מוזרים מתרחשים לאחר שהצוות עולה על עקבותיו של רוצח סדרתי, המחסל את קורבניותו במהלך ליקויי חמה. אלכס מתמוטטת במעבדה ונלקחת לביה"ח.