כשסבא סימפסון מחליט לחלק את הירושה בעודו בחיים ונותן 50 דולר לכל אחד מבני המשפחה, ליסה מחליטה לתרום את הכסף כדי לממן עסק זעיר נזקק – במקרה הזה, נלסון. אבל…

העונה ה-21(!) במספר למשפחה הכי אהובה, הכי צהובה והכי לא מתפקדת. הומר מלוהק לתפקיד הראשי בסרט "כלאדם"- סרט על גיבור על שנכתב ע"י איש הקומיקס, אלא שהוא לא מצליח לעמוד…

כשמארג' מנסה להדגים לליסה שנשים יכולות להיות גם יפות, גם חכמות וגם חזקות, עולים סיפוריהן של אליזבת הראשונה (סלמה), שלגייה (ליסה) ועוד.

זיהום בהמבורגרים צמחיים של קראסטי גורם לפשיטת רגל של העיירה השכנה, אוגדנוייל, מקור השעורה. תושבי העיירה מגיעים בהמוניהם לחפש עבודה בספרינגפילד.

כשמארג' מגלה עד כמה רמת ההוראה בביה"ס היסודי גרועה, היא מחליטה להעביר את הילדים לבי"ס טוב. לשם כך, הומר שוכר דירה עלובה בשכונת היוקרה "וייברלי הילס".

כשהומר מבין שבארט גרוע בלימודים וליסה לא מקובלת, הוא מנסה שיטת הורות חדשה; מארג' עסוקה מדי בהתרגעות בתוך הסאונה החדשה שגילתה בבית.

מו מתאהב במאיה, אישה שפגש באינטרנט וקומתה רק מטר אחד. מארג' רוצה שהומר יבלה יותר זמן איכות עם מגי.

בארט מתנדב בבית האבות כדי להרשים ילדה, אבל זונח את חברו הטוב מילהאוס. ליסה חוטפת דיכאון ומקבלת תרופות, והיא רואה פרצופי סמיילי מחייכים בכל מקום.

הומר ומארג' נאלצים להתחתן מחדש אחרי שהתברר שהחתונה השנייה שלהם לא הייתה בתוקף. בדיוק כשהחתונה עומדת להתחיל, הומר נעלם.

משפחת סימפסון נוסעת לאירלנד. הומר, שמלא רגשי אשמה על ששכח להגיע לפיקניק מיוחד אצל סבא, לוקח אותו לפאב בו ביקר הסב במלחה"ע השנייה. השניים קונים את הפאב בלילה של שכרות.

כשהומר לא מצליח לעמוד בתשלומי המשכנתה, המשפחה נזרקת לרחוב. נד קונה את הבית ומשכיר אותו למשפחה. הומר דורש ממנו לעשות תיקונים בבית, אך נד מפנה את המשפחה.

הומר משאיר את מגי במנזר כדי לפתור בעיה של חציית הנהר. המנהל סקינר, מוכר העלילונים ומר ברנז יוצאים למסע חיפוש אחרי אבן חן מסתורית.

בארט וכל התלמידים הנחשלים נשלחים לעיר הבירה כדי לא להיבחן במבחן המשווה; ליסה נרעשת כשבמבחן התרגול היא מקבלת רק 96; הומר שוכח לשלם את הביטוח בזמן.

הומר פוגש את האיש שניצח אותו בבחירות לנשיא המחזור בתיכון. בעזרתו של שף איטלקי קשיש, הוא רואה בחיזיון איך היו חייו נראים, לו היה מכהן כנשיא המחזור.

ליסה וחברתה החדשה יוצרות יחד את ממלכת שוויוניה, אבל ליסה קצת מודאגת כשחברתה מתייחסת לממלכה הזאת כאל מקום אמיתי, וזאת כדי לברוח מבעיות העולם האמיתי.

ג'ורג' מבשר לביילי חדשות מפתיעות, שמסעירות את כולם. כל חבריה של איזי מחכים שתתאושש ותחלים מהניתוח ודואגים לשלומה, בזמן שהם נאבקים על חייו של קורבן תאונת דרכים טראגית…

איזי מבלה את זמנה עם חולה סרטן נוסף בעוד היא שוקלת באם לעבור ניתוח מסוכן. מארק מחליט לקחת את יחסיו עם לקסי שלב נוסף קדימה ואחד החולים גורם לאוון לתהות…

פרק החתונה! הפרק ה-100 של הסדרה. מרדית, דרק וכל החברים מתכוננים לחתונה הגדולה, בעוד קבוצת סטודנטים שנפצעו בתאונת דרכים מגיעים לחדר המיון. בינתיים, איזי מנהלת את הכל ממיטתה בביה"ח, כשמעל…

כשההכנות לחתונתם של דרק ומרדית מתקדמות, אמא של איזי מגיעה לביקור בהפתעה ויוצרת מהומה, טאצ'ר חוזר כדי לפצות את לקסי ומרדית, והבוס מתעמת עם מרדית על מקרה רפואי שנוי במחלוקת.

איזי התחילה בטיפול אך היא עדיין נמרצת ועובדת בהתלהבות באירגון חתונתה של מרדית. האנט הולך לטיפול, אבא של קאלי בא לביקור והוא מאוד לא מרוצה ושוב יש מתח בין שפרד…

ביום הראשון ששפרד חוזר לבית החולים, עליו לנתח את איזי, הוא חושש וכך גם הסובבים אותו. הלם הקרב של האנט פוגע ביחסים שלו עם כריסטינה, ג'ורג' כועס על איזי וקאלי…

סלואן עומד לבצע ניתוח השתלת פנים. כריסטינה עומדת לבצע ניתוח סולו ראשון, אבל היא טרודה יותר בדאגה לאיזי. איזי משתדלת להסתיר מכולם את מצבה וביילי מנסה להחזיר את שפרד לביה"ח.

שפרד נכנס לדיכאון בגלל החולה שמתה לו והתביעה המשפטית, ולאחר שהוא מגלה כי תחת ידיו מתו יותר חולים מאשר אלו ששרדו, הוא שוקל לפרוש. איזי ממשיכה לבדוק יחד עם המתמחים…

בטחונו של דרק מתערער והוא מתקשה להשלים עם הטעויות שעשה בניתוח. סלואן אוזר אומץ ומחליט לגלות לשפרד שהוא יוצא עם לקסי, ביילי מנסה להשיג מכתב המלצה מהבוס ויאנג מגלה טעות…

פרק מיוחד שמאחד את ה-"אנטומיה של גריי" עם סדרת הבת "מרפאה פרטית". עלילת הפרק תתחיל בפרק זה ותימשך בפרק של "מרפאה פרטית". אחיה של אדיסון נמצא בסכנת חיים ומובהל לסיאטל…

עכשיו, כאשר לדרק יש את טבעת האירוסין, הוא מנסה לחשוב על הדרך המושלמת להציע נישואים למרדית'. לקסי דורשת ממארק להפסיק להסתיר אותה ואת היחסים ביניהם, וביילי חושבת על כיוון חדש…

ביילי מתחילה להתייאש כאשר מצבו של אחד החולים מחמיר ואיזי מתחילה להתמודד עם המשמעות של נוכחותו של דני. כולם בבית החולים מנסים להשיג תורם איברים לילד שצריך השתלה, כולל מרדית',…

אמא של דרק מגיעה לביקור פתע בסיאטל ופוגשת במרדית לראשונה. אוון וכריסטינה מנסים לצאת לדייט ראשון. הנידון למוות מעוניין לתרום איברים.

איזי מחליטה לשתף את אלכס במה שעובר עליה, והיא מספרת לו שהיא רואה את דני. שפרד, מרדית וכריסטינה מטפלים באסיר שנדון למוות, וסלואן וקאלי מחליטים להיגמל ממתמחות חתיכות.

בחג ההודיה מגיעה צעירה עם לב פגום לביה"ח, ביילי מבלה את החג עם מרדית' והחברים. עברו של סלואן רודף אותו והאנט נקרע בין כריסטינה וטדי.

האנט מגייס לביה"ח קרדיולוגית חדשה ששירתה איתו בעירק (קים רייבר בתפקיד ד"ר אלטמן) מה שגורם למתח בינו לבין כריסטינה. איזי חוזרת לביה"ח עם פציינט וביילי מחלצת את הבוס, חלקית, מצרה.

אריזונה מטפלת בילד חולה מאוד שבאורח נס חי שנתיים יותר מכפי שהרופאים ניבאו לו. כריסטינה להוטה כל כך לנתח עד שהיא פועלת על דעת עצמה.

טכנאי מעבדה בביה"ח מבקש מדרק שיבצע בו ניתוח מסובך מאוד שעלול לגרום לו לשיתוק. הצ'יף מתנגד נחרצות לביצוע הניתוח מה שמביא לויכוח סוער בינו לבין דרק שמתלבט בעניין.

חולה שמגיעה לחדר המיון נפטרה כתוצאה מרשלנות של הרופאים בביה"ח. הצ'יף, ריצ'רד וחבר הנהלה נוסף מחליטים לחקור את כולם על הסיבות שגרמו למוות. בחקירה מתגלים פרטים מפתיעים על היום שקדם…

הרופאים ממרסי ווסט ("הפולשים") מגיעים לסיאטל גרייס. אביה של קאלי מגיע לביקור עם בקשה הגורמת לערעור יחסיה עם אריזונה.

תאצ'ר גריי מגיע לביה"ח במצב קשה ונזקק להשתלת כבד. לקסי מתנדבת מיד ומרדית' מרגישה לא נעים. כריסטינה מחפשת ניתוחים נואשות. איזי מטפלת בחולה סרטן במצב סופני ומצבה משפיע על שיקול…

כולם מתמודדים עם מצבם החדש. לקסי מנסה לעודד את קלרה. איזי מסבירה לקארב מה עובר עליה. כריסטינה מנסה לעזור להאנט.

כולם מפחדים מגל פיטורים שעלול להגיע בעקבות המיזוג ולכן כריסטינה מנסה לעבור לכירורגיית ילדים. איזי מחליטה לחזור לעבודה וקרב חרד לה.

העונה בה הכל משתנה. מרדית' גריי וחבריה לבית החולים ממשיכים לנווט בין חייהם האישיים לעבודה התובענית. השינוי הגדול הוא מיזוגו של "סיאטל גרייס" עם "מרסי ווסט" והגעת "הפולשים" אחרי שביה"ח…

דקסטר אובססיבי למצוא את "רוצח השילוש" בעצמו, במיוחד לאחר שארתור מגלה את זהותו האמיתית. הוא מבין את האיום על משפחתו ומשכנע את ריטה לקחת את האריסון לאיי הקיז, שם הוא…