ד"ר הלסטד וד"ר מנינג מתמודדים עם שני אחים מסוכסכים שנפגשים כשאחד זקוק נואשות להשתלת כליה. ד"ר רודס וד"ר לייתם מטפלים בנערה עם תסמונת גנטית הזקוקה לניתוח, אך אמה מסרבת שתעבור…

אהוב נעוריה של שרון מגיע לבית החולים. הלסטד מנסה להשיג הכנסה נוספת. ד"ר צ'רלס מנסה להגן על מטופלת.

ד"ר מנינג מטפלת בחולת סרטן צעירה ונסחפת למעורבות רגשית עמוקה. נערה חובבת מדעים מגיעה עם חסימה לא ברורה במעי.

תאונה במרתון שיקגו מכניסה את עובדי הרפואה לפעילות נמרצת. ילדה ההולכת ומאבדת את שמיעתה גורמת לצוות לתהות על קנקנה של האם המלווה.

הבת של ד"ר צ'רלס מצטרפת למחלקת האפידמיולוגיה וחוקרת מקרה של הידבקות בזיהום נדיר.

סודות משפחה מתגלים כשאחותה של מגי באה לביקור. ד"ר רודס מנסה להימנע מהיתקלות בד"ר לייתם.

ד"ר צ'וי מדריך איש חיל הים שעומד לצאת למשימה בחו"ל. בינתיים הרופאים מטפלים בשני תינוקות חולים מאוד, וייאלצו לקבל החלטה קשה.

בפרק הראשון לעונה השנייה, רופאי שיקגו מד נתקלים בכמה שינויים. ד"ר צ'רלס משכנע מישהי להתמחות אצלו.

פרק סיום העונה. ד"ר דאוני מאבד הכרה בביתו, מובא למיון ועובר ניתוח, אבל רודס חושד שזה לא כל הסיפור. למיון מגיע תינוק שמצבו מתדרדר במהירות, ונטלי ושרה מנסות לברר ממה…

לחדר המיון מגיעים אלכוהוליסט בקריז שד"ר הולסטד מחליט לגמול אותו בניגוד לרצונו, עד יהווה שחטף התקף לב וזקוק לניתוח אבל מסרב, וקשישה שסובלת מתסמינים מוזרים. נטלי מאבדת את טבעת הנישואין.

למיון מגיעים גבר דמנטי שנפצע בתאונת דרכים, אבל ד"ר צ'רלס לא בטוח באבחנה שלו, ובחורה שהכלב שלה נשך אותה, לכאורה, ללא שום סיבה מיוחדת. ד"ר צ'וי מתלווה לפרמדיקים ומגיע איתם…

לחדר המיון מגיעים ילדה בת 16 שסובלת מכאבים, אבל לא מוכנה לקבל תרופות כי אבא שלה נרקומן. אישה שיש לה רעלת היריון, והיא מסרבת ללדת לפני הזמן כי היא פונדקאית.

למיון מגיעים חייל משוחרר שטוען שהדופק שלו משגע אותו, ונוקט צעד קיצוני כדי לקבל יחס, משפחה שבה האם ואחד הילדים פצועים, והצוות חושד בהתעללות, וצעירה שהתהפכה עם המכונית.

לחדר המיון מגיעים אישה שחדר לראשה גוש קרח ולבעלה יש בקשה חריגה, ילד שבלע מגנטים שמסכנים את חייו ובחור שניסה לכרות לעצמו את היד, וד"ר צ'רלס חושב שהוא לא משוגע….

למיון מגיעים צעיר שנהג בשכרות ונפצע בתאונה, תינוקת עם תסמינים שמעידים על התעללות ועורך דין מצליח שכמעט נדרס, וד"ר צ'רלס חושב שמדובר בניסיון התאבדות.

מטופל של רופא ותיק מגיע לבית החולים עם תסמינים מוזרים והצוות מנסה להציל את חייו במהירות. אפריל חוששת מדרך הפעולה של נואה.

ד"ר רודס וד"ר דאוני מניחים את המחלוקות בצד כדי לנתח גיבור של פיגועי 11 בספטמבר הסובל מפיברוזיס ריאתי.

ד"ר הלסטד מסכן את הקריירה שלו כשהוא פועל בניגוד לבקשת משפחתה של מטופלת. ד"ר רודס לא מבין מדוע ד"ר דאוני מתעקש שהוא יסייע לו בניתוחי לב.

למיון מגיעה ילדה עם מגוון בעיות ולנטלי יש הרגשה מוזרה לגביה. חבר של צ'וי מהצי מגיע למיון והוא נחוש לעזור לו. שרה מטפלת בבחורה עם תסמינים מוזרים ולא מצליחה להבין…

לחדר המיון מגיע נהג שגנב רכב ופצע זוג, והוא נראה מוזר. דר רחוב אדיב בשם בובי חוזר לחדר המיון, וד"ר צ'רלס מנסה להבין מה מקור אדיבותו.

שרון זוכה לביקור של סוכני המשרד לביטחון פנים עקב שני נוסעים סמויים שהגיעו לביה"ח עם פציעות קשות. נטלי נכנסת ללידה. שרה צריכה לבשר למשפחה בשורה קשה.

כשד"ר רודס וזאנטי מנהלים מרוץ נגד הזמן להציל כבאי פצוע, מתגלה מכנה משותף מטריד בין שלוש מטופלות שנלחמות על חייהן.

המלכה המרשעת גונבת את מנורת הקסמים ומביעה משאלה בעלת השלכות מרחיקות לכת, ודיוויד משתף פעולה עם הוק והנרי כדי לנסות לעצור אותה.

אחוות האחיות של רג'ינה וזלינה נמצאת בסכנה לאחר שגולד מורה על המלכה המרשעת לפגוע באחת מהן. במקביל, בל מקריבה קורבן שמשפיע ישירות על כל סטוריברוק ויסמין מגלה מנורה אך ללא…

בל פונה לעזרת אלאדין כדי שיגנוב למענה שרביט מהחנות של גולד. המלכה המרשעת מגרשת את אמה ואת רג'ינה לעולם שמאחורי המראה ומנסה להתקרב להנרי.

המלכה המרשעת מציבה אולטימטום בפני דיוויד ושלגיה: לתת לה את הלבבות שלהם, אחרת היא תהרוג את כל תושבי העיירה. בינתיים ביער המכושף, אנחנו מגלים כיצד דיוויד ושלגיה נפגשו לראשונה.

המלכה המרשעת מצליחה להסית את הנרי נגד הוק, מה שמביא לחטיפתם על ידי צוללת מסתורית. בתקופת הקללה האפלה, מתגלה שזו לא הפעם הראשונה שהוק מבקר על סיפון אותה צוללת.

אמה והגיבורים מנסים לעזור ליסמין למצוא את אלאדין, בזמן שרג'ינה המרשעת מנסה לשכנע את זלינה לחזור לסורה. בינתיים באגרבה, אנחנו מתוודעים לסיפור היכרותם של יסמין ואלאדין.

בזמן שאמה והחבורה מנסים למצוא דרך לעצור את הייד והמלכה המרשעת, נחשף הקשר של עוץ לי גוץ לי לשניים. מרי מרגרט מנסה לחזור לחיים נורמליים כמורה.