מבריח המתמודד עם טראומה אישית צריך להוביל ברחבי ארה"ב הפוסט אפוקליפטית, נערה צעירה שעשויה להיות המפתח לתרופה למגפה.

בעלי ברית מהעבר מתגייסים לעזור לחברי העל במאבקם בלקס ובניקסלי. קארה מתלבטת לגבי עתידה ואלכס וקלי נערכות לחתונה.

קארה מנסה להשאיר מאחוריה את התקופה שעשתה באזור הפנטום, אבל כשהיא חוזרת לחיים כעיתונאית וגיבורת-על בנשיונל סיטי, הזיכרונות לא נותנים לה מנוח.

לקס לותור רוקם מזימה חדשה להשתלטות על העולם – והפעם היא מסוכנת מתמיד. קארה וחבריה חייבים לאחד כוחות בניסיון לסכל אותה.

חולמת נחושה לעצור תוקף ששם על הכוונת את קהילת הטרנס ופגע באחד מחבריה. אלכס נכנסת לעולם הווירטואלי בחיפוש אחר נעדר.

אלכס מאמצת זהות חדשה ומלאת עוצמה בעולם הווירטואלי של אובסידיאן – ואט-אט המציאות מיטשטשת. קארה מתמודדת עם אובדן כואב.

מעצרו של נבל-על במחלקה לעניינים על-טבעיים גורר שרשרת של אירועים שקשורה למפגש הראשון בין לינה לאנדריאה, שנים רבות קודם לכן.

פלשבקים מראים שחזרתו של לקס לותור הייתה חלק מתוכנית הרבה יותר גדולה שמעורבות בה לינה, קארה – וכפילה מסוכנת.

המתח בין בני האדם לחייזרים מגיע לשיא חדש, וסופרגירל נאלצת לנקוט עמדה כדי לשמור על השקט. משימה קשה מעמידה למבחן את האמונות של אלכס.

לקראת חג ההודיה, הסוכן ליברטי מפרסם מנשר של שטנה והסתה, ואילו ג'יימס, אלכס וקארה מנסים למנוע גל של אלימות נגד חייזרים.

בפרק האחרון לעונה, קאל חוזר לעצמו, קארה מתמודדת מול ריאה בקרב טקסי עתיק, ולאנה מנסה למצוא דרך לגרש את צי האויב.