אלזבת טסיוני מוצאת את עצמה במעצר אבל חייבת להגיע לשימוע דחוף עם הלקוחה שלה. היא מגייסת את עזרתה של אלישה ואלישה מביאה את ויל ואת דיאן. יחד הם נאלצים להתמודד…

ריס מגן על ציידת ראשים, בעוד פינץ' מנסה לבצע את התכנית שרקם בהונג קונג.

רגע לפני שרודס עוזב למאיו קליניק הוא ובקר מאבדים מטופל, וזה מעלה במוחם רעיון שלשמו רודס יהיה מוכן להשאר. ויל ונטלי מטפלים בגבר חירש עם תסמינים מוזרים. לביה"ח מגיעים סטודנטים…

ד"ר צ'רלס מספק עדות מפתיעה במשפט של האיש שירה בו. רובין חוזרת הביתה מבית החולים. פצועה בתאונת דרכים מתייסרת עקב הדברים האחרונים שאמרה לבעלה הפצוע אנושות.

פרק סיום העונה. רובין חוזרת לבית החולים כשהיא סובלת מסיבוכים נוספים. ד"ר רודס מתמודד עם תחרות מצד רופאה חדשה.

המערכת הממוחשבת של בית החולים מושבתת על ידי תוכנה זדונית, והצוות נאלץ לעבוד "כמו פעם". בעלה לשעבר של גודווין מגיע עם חברתו החדשה ומערער אותה.

אפריל מתקשה להתמודד עם ההפלה שעברה, ומסרבת לקבל תמיכה מעמיתיה. ד"ר ריס נתקלת במטופלת צעירה שמנסה לשכנע אותה שאשפזו אותה במחלקה הפסיכיאטרית על לא עוול בכפה.

הרופאים מטפלים בפצועים רבים שמגיעים לחדר המיון עקב תאונת שרשרת שאירעה בעיצומה של סופת שלגים. הם מתמודדים עם החלטות רפואיות קשות ועם הקשיים שמערימה הסופה.

ד"ר לייתם נוסע עם ד"ר רודס לביצוע ניתוח מחוץ לעיר. אישה הסובלת מהפרעת אישיות מציבה אתגר בפני ד"ר ריס.

צעיר בן 19 מגיע למיון במצב מצוקה שמעמיד בסכנה את הסובבים אותו. ד"ר לייתם מתבקש לבצע ניתוח שמעמיד במבחן קשה את ההפרעה האוטיסטית שלו.

ד"ר ריס עוברת משמרת לילה קשה במיוחד. ד"ר רודס מתבקש לבצע ניתוח יוצא דופן.

מגי מתמודדת עם העבר שלה כששוטרת שעצרה אותה מגיעה לבית החולים עם פציעה קשה.

ד"ר הלסטד וד"ר מנינג מתמודדים עם שני אחים מסוכסכים שנפגשים כשאחד זקוק נואשות להשתלת כליה. ד"ר רודס וד"ר לייתם מטפלים בנערה עם תסמונת גנטית הזקוקה לניתוח, אך אמה מסרבת שתעבור…

ד"ר מנינג מטפלת בחולת סרטן צעירה ונסחפת למעורבות רגשית עמוקה. נערה חובבת מדעים מגיעה עם חסימה לא ברורה במעי.

הבת של ד"ר צ'רלס מצטרפת למחלקת האפידמיולוגיה וחוקרת מקרה של הידבקות בזיהום נדיר.

סודות משפחה מתגלים כשאחותה של מגי באה לביקור. ד"ר רודס מנסה להימנע מהיתקלות בד"ר לייתם.

בפרק הראשון לעונה השנייה, רופאי שיקגו מד נתקלים בכמה שינויים. ד"ר צ'רלס משכנע מישהי להתמחות אצלו.

גופתו של גנטיקאי מתגלה במעבדתו, ובמהלך חקירת הרצח מתברר שהוא עסק במחקר שערורייתי להארכת חיי אדם. אלפרדו מבקש משרלוק לעזור לאחיו שנקלע לצרות, וזה גורם לשרלוק להיזכר באחיו, מייקרופט.

פרק 24 ואחרון לעונה. אלפרדו, מלווה הגמילה של הולמס, נעלם, והולמס צולל אל תוך חייו בחיפוש אחר רמזים.

שני פרמדיקים נהרגים במהלך חטיפה. הולמס ווטסון מצטרפים למרדף אחר הרוצח והאישה שהוא חטף. בינתיים הולמס מגלה מידע חדש על הספונסר שלו בשיקום.

אחות שעבדה בעבר עם ג'ואן מבקשת את עזרתה בחיפוש אחר קולגה. בינתיים שרלוק נאבק עם הפיכחות שלו, לאור תהליך הגמילה המונוטוני.

ווטסון והולמס יוצאים לחקור מי מבין לקוחותיו של מנהל קרנות בכיר, שהפעיל הונאת פונזי גדולה, אחראי למותו. בינתיים, הולמס שוקל להיות ספונסר של מכור לשעבר.

הולמס ווטסון מחפשים שותף של סחטן כספים שנרצח לאחר שאיים להפיץ סרטים של קורבנות אונס. שרלוק מסרב לחגוג את יום השנה לגמילה שלו מסמים.

שרלוק נותן לווטסון לחקור היעלמות של אישה שעזבה את בעלה ומאז לא שמעו ממנה. במקביל, שרלוק חוקר מי דחף אישה מול הרכבת התחתית. החברים של ווטסון דואגים לה ועורכים לה…

הולמס מנסה לגלות למה מטען קטלני התפוצץ ארבע שנים לאחר שהיה אמור להתפוצץ. ווטסון מעודדת את הולמס לקבל את החונך שיחליף אותה כשהיא תעזוב אותו.

דני מואשם באלימות משטרתית כשחשוד שקפץ מהחלון טוען שדני דחף אותו.

דני מחפש חשוד ברצח אדם לעיני בנו הקטין. הוא נעזר בארין ומגלה שאנשי המשרד לביטחון פנים מסתירים את החשוד בניו יורק.

כאשר אדם עם נשיכות עכברושים מרובות נזרק ממכונית נוסעת, דני עובד על החקירה על מנת לגלות למה, ומי ניסה לשלוח הודעה.

תכנית לרכישה עצמית של נשק שבאה יחד עם הסכם "לא לשאול שאלות" מובילה את דני ופרנק לקונפליקט, כאשר נמצא אקדח ששימש בעבר לשוד.

פרנק מתעסק במשבר פוליטי, לאחר שג'יימי ורנזולי נכנסים למרכז דתי בתגובה לשיחה שנעשתה למשטרה מהמקום.