עברו של ריס ממשיך לרדוף אותו: קארה, שנחשבה למתה, חוזרת עיוורת משנאה כדי לנקום בריס, בסנו שבגד בהם ובעולם בכללו.

האם עברו של ג'ון ריס חוזר לרדוף אותו? דונלי, השוטר העקשן, עולה על עקבותיהם של קרטר ושל ריס וחושף את שיתוף הפעולה ביניהם. המשך הפעילות של הקבוצה נתון בסכנה.

ריס כלוא ופינץ' נאלץ לטפל לבד במספר חדש: תלמיד תיכון גאון שאסון שפקד את משפחתו שנתיים קודם לכן רודף אותו.

אבי מונרו, בחורה צעירה שיוצאת לנקום בשם אחיה החייל שנהרג בקרב, ממיסה את לבו של ג'ון ריס עד שהוא מתבלבל קצת ביעדים ומסתכן בהסגרת הפעילות שלהם.

מספרה של עיתונאית חוקרת עולה במכונה, וריס מנסה להגן עליה מבלי לחשוף את עצמו. בינתיים, פוסקו מוצא את עצמו בדילמה.

האף-בי-איי לוחץ על ריס, שמנסה להגן על פסיכולוגית מאחד המטופלים שלה. בינתיים, פינץ' מקבל ביקור ממישהו מן העבר.

פינץ' נותן לריס חופש ביום הולדתו, כדי לנסות להרחיק אותו מתיק חדש שקשור לאירוע מעברו של ריס.

ריס ופינץ' מגלים שלמספר החדש שלהם כמעט שאין טביעות אצבע דיגיטליות… וכי הוא חי חיים כפולים.

פינץ' וריס מגלים שסקוט פאוול, מנהל בנייה מובטל שמספרו עלה במכונה, מופלל ברצח חבר קונגרס. ריס חוטף אותו מהאף-בי-איי ונמלט איתו ברחבי העיר, ואחריהם רודף בריון מטעם הרוצח האמיתי, שנעזר…

ביום חתונתם של ויל ונטלי, ויל נחטף כדי לבדוק את מצבו של ריי. אישה שנוטלת כדורים עם תופעות לוואי פסיכוטיות מאמינה שבעלה מתחזה, ודוקרת אותו. זוג שיצא לחופשה לפני לידה…

ד"ר צ'וי וד"ר צ'רלס חלוקים בדעותיהם לגבי ניתוח. ד"ר רודס לא מרוצה מנוהל חדש שנקבע, ומחליט לעמוד על שלו.

גל נפגעי עשן שוטף את בית החולים, וד"ר רודס מנסה להציל את חייה של לוחמת אש. ד"ר הלסטד מגלה שהפעם זה הגיע גם למשפחתו הקרובה.

המערכת הממוחשבת של בית החולים מושבתת על ידי תוכנה זדונית, והצוות נאלץ לעבוד "כמו פעם". בעלה לשעבר של גודווין מגיע עם חברתו החדשה ומערער אותה.

אירוע טרגי מטלטל את צוות הרופאים. צ'וי והלסטד מתווכחים לגבי הדרך הנכונה לטפל בנער המפגין סימני שבץ. ד"ר מנינג מטפלת בילד שנפל לתוך נהר.

אפריל מתקשה להתמודד עם ההפלה שעברה, ומסרבת לקבל תמיכה מעמיתיה. ד"ר ריס נתקלת במטופלת צעירה שמנסה לשכנע אותה שאשפזו אותה במחלקה הפסיכיאטרית על לא עוול בכפה.

אפריל נתקלת בחולה צעירה שסובלת מבעיות לב. ד"ר רודס מטפל בבחור ששרד בנפילה מגובה של 33 קומות. נאט וד"ר צ'וי מטפלים בגבר משותק שלא מוצאים את מקור הזיהום שהוא סובל…

ד"ר ריס עוברת משמרת לילה קשה במיוחד. ד"ר רודס מתבקש לבצע ניתוח יוצא דופן.

מגי מתמודדת עם העבר שלה כששוטרת שעצרה אותה מגיעה לבית החולים עם פציעה קשה.

ד"ר מנינג מטפלת בחולת סרטן צעירה ונסחפת למעורבות רגשית עמוקה. נערה חובבת מדעים מגיעה עם חסימה לא ברורה במעי.

פרק סיום העונה. ד"ר דאוני מאבד הכרה בביתו, מובא למיון ועובר ניתוח, אבל רודס חושד שזה לא כל הסיפור. למיון מגיע תינוק שמצבו מתדרדר במהירות, ונטלי ושרה מנסות לברר ממה…

בעקבות אירוע ירי בבית קולנוע, הרופאים מטפלים בקורבנות בזמן שנחשפת האמת הטרגית.

הפתיחה החגיגית של חדר המיון של בית החולים "שיקגו מד" נקטעת בגלל תאונת רכבת.

הקשר בין סרינה לארון מתחמם, והיא מגלה שארון הוא בנו של החבר החדש של אמה של בלייר, שבלייר לא ממש מחבבת; דן מנסה להציל את סיכויו להתקבל לייל; ג'ני מסתבכת…

הולמס חוזר לניו-יורק עם שולייה חדשה ורצון לעבוד עם משטרת ניו-יורק לאחר שפוטר מהאם-איי-6. ג'ואן, הבלשית הפרטית של המשטרה, צריכה לאשר את בקשתו להצטרף למחלקה.

בפרק שלפני האחרון בסדרה, אירועים שהחלו להתגלגל לפני זמן רב מתקדמים לקראת פתרונם.