דרמת בית החולים המצליחה חוזרת בעונה חמישית. הפרקים הראשונים יעסקו במערכת היחסים של ד"ר הוקינס והאחות ניק, שההפקה הודיעה לא מכבר שתעזוב את הסדרה ולא תמשיך לעונה זו.

אדם מסתורי מציל את חייו של סגן ונעלם מזירת הפשע, אבל צוות אן-סי-איי-אס מגלה במהרה ממצאים שרומזים על כך שהוא חייל שנפל בשבי באפגניסטן ומעולם לא נמצא.

אדיסון, פיט והצוות מטפלים במהגרת בלתי חוקית אשר מנסה לזרז את הלידה על מנת שתינוקה יהיה אזרח אמריקאי. קופר וויולט מטפלים בצעירה בעלת בעיית זהות מגדרית.

דיאן ואדריאן מוצאים עצמם מגנים על לקוח ותיק של דיאן, בתביעה בגין תקיפה בנסיבות מחמירות כנגד שוטר. לוקה מייצגת את מאיה בתשאול מול סוכנת פדרלית לגבי הונאת הפונזי של הוריה.

שרידי גופתה של אישה נמצאים בביצה. תפנית חלה בחקירה כאשר הצוות מגלה שהמנוחה נכנסה להקפאה לפני מותה. קאם לחוצה לקראת המפגש עם הוריו של ארסטו, וייתכן שבות' נמצא על סף…

הולמס ו-ווטסון עובדים ביחד על חקירת רצח כפול. קיטי מקנאה במערכת היחסים שלהם, וזה משפיע על עבודתה.

התיק של אדם ושני ילדיו שנעלמו לפני שלוש שנים, נפתח מחדש כשאשתו של הגבר, וחברת משפחה של בראס, נדרסת על ידי מכונית בזמן שהיא שוטטה במדבר ליד המקום שבו משפחתה…

האחות מארי משתמשת בחולה המאושפז ושולחת אותו בתחפושת סנטה קלאוס, על מנת לחסל את אלו המאיימים עליה. בינתיים, ד"ר ארדן מחפש בן ברית, ואילו לאנה מחפשת אחר קית'.

פדופיל מורשע בורח מהכלא, לכאורה כדי לראות את אמו הגוססת מסרטן. הוא חוטף את מאשימו כדי לאלצו לחזור בו מסיפור האונס. בנסון מתחילה להאמין לסיפורו, כשהיא מנסה לשחרר את בן…

לוציפר וקלואי חוקרים מקרה רצח של מעצב תכשיטים, וכל אחד מהם מנסה לפתור את התעלומה בכוחות עצמו. לוציפר מחדש את הקשר עם אהבה ישנה.