העונה הרביעית תמשיך לעקוב אחר חייהם המקצועיים והאישיים של צוות הכבאים העובדים בתחנה 19, במיוחד לאור האבדות הגדולות שהם ספגו וכל זאת לצד מגפת הקורונה שפרצה בארה"ב.

הפסקת חשמל אזורית משביתה את מוקד החירום ומאתגרת את כוחות הסיוע בהתמודדות עם פיצוצים של בתים בשכונה ועם לידה קשה שמסתבכת. במקביל, הטראומה שעברו מאדי וצ'ימני מאתגרת את המשך היחסים…

בות' וברנן חוקרים יחד מקרה רצח של עורך דין מפורסם לגירושין, שהיה במהלך תהליך גירושין בעצמו. החקירה מזכירה לבות' וברנן את הקשיים במערכת היחסים שלהם לאחר ששהו 3 חודשים בנפרד.

שון וגאס פועלים תחת כיסוי במחנה אימונים של פוטבול מקצועי כאשר רגלו של אחד מחברי הקבוצה החסר מתגלה.

שלדון מתקשה להתמודד עם הסימנים הראשונים של גיל ההתבגרות. מרי וג'ורג' מחפשים עבודות חדשות. ג'ורג'י וקוני נוסעים מעבר לגבול לנסיעת עסקים.

חדר ההימורים של קוני מצליח. שלדון מנסה לסחור בבורסה. גם מיסי מקימה עסק.

בניגוד לרצונו, מיטשל נגרר למאבקו של קאם להצלת עץ מכריתה. פיל וג'יי מתחרים האחד בשני במסיבת יום ההולדת של לוק, ואילו קלייר לוקחת את גלוריה למסע קניות אלא שהעניינים יוצאים…

הצוות חוקר כשעובדת קזינו מוכה ונאנסת בדרכה הביתה מהעבודה. הקורבן מזהה את התוקף שלה, אך ראיות הדי-אן-איי מצביעות שהוא לא האדם שאחראי לפשעים והמשטרה נאלצת לשחרר אותו. מאוחר יותר, גריסום…

רשימת החשודים כרד ג'ון הולכת ומצטמצמת, וג'יין והצוות הופכים את המרדף לעדיפות הראשונה שלהם.

ג'יין מחליט לכנס את החשודים הנותרים כרד ג'ון במקום אחד ובזמן אחד, בתקווה שזה יוביל אותו לזיהוי הרוצח החמקמק.

גיין מגלה שרשימת חשודים מזויפת שהוא שתל נגנבה, והצוות חושש לחייהם של האנשים ששמותיהם היו ברשימה.

ג'יין מגלה רמז חשוב לדרכי הפעולה של רד ג'ון, כאשר הוא פוגש ארבעה מהחשודים. בינתיים, החקירה המרכזית מתמודדת עם רצח מהנדס תוכנה על-ידי מתקפת מטוסים זעירים.

פטריק ג'יין חוזר לעונה חמישית אפלה במיוחד, הממשיכה את אירועי העונה הקודמת. הצוות חובר לאף-בי-איי בחקירת רצח חדשה וביחד הם ממשיכים לנסות לדובב את המשת"פית של רד ג'ון, אויבו המושבע…

כמה אנשים שונים באים לתחנה ומתוודים על רצח שחקן. כולם יודעים משום מה את הפרטים הקטנים ביותר, אך לא זוכרים מדוע עשו זאת או איך הכירו אותו. בקט וקאסל מתחילים…

הצוות חוקר את חטיפתה של נערה מתבגרת, בזמן שזיוה ואבי חוברות כדי להגן על חבר שהיה עד לחטיפה. גיבס מחפש עוד מידע באמצעות קשרים מן העבר.

מחלה לא מאוחבנת של צייר משפיעה על עבודתו, והאוס והצוות שלו צופים בציורים שצייר על מנת לקבוע מה לא בסדר איתו.