חלפו כמעט עשר שנים. דניאל ואד מגיעים לחגיגה שבה המצב תופס תפנית מבעיתה.

המתחים בין ארה"ב לברה"מ בירח מגיעים לשיא של כל הזמנים, ומעמידים בסכנה משימות רבות.

תפקידה החדש של אלן מאתגר אותה. הבריתות של מרגו עומדות למבחן. קרן בוחנת אפשרויות חדשות, אישיות ומקצועיות.

אסטרונאוטים אמריקאים והנהלת נאס"א מתכוננים למשימה חדשה עם שותפים בלתי סבירים. אלן מחדשת קשר חברות ישן.

ד"ר רודס מתעמת עם ד"ר צ'רלס ועם חברי סגל אחרים לגבי דרך הטיפול ברובין. נערה בת 13 מגיעה למיון כשהיא סובלת מתסמינים שסיבתם לא ידועה.

נער שהכו אותו בבית הספר מגיע לבית החולים, ובפיו בקשה יוצאת דופן. ויל צריך לטפל באביו ורותם את רודס לעזרתו.

אירוע טרגי מטלטל את צוות הרופאים. צ'וי והלסטד מתווכחים לגבי הדרך הנכונה לטפל בנער המפגין סימני שבץ. ד"ר מנינג מטפלת בילד שנפל לתוך נהר.

אפריל מתקשה להתמודד עם ההפלה שעברה, ומסרבת לקבל תמיכה מעמיתיה. ד"ר ריס נתקלת במטופלת צעירה שמנסה לשכנע אותה שאשפזו אותה במחלקה הפסיכיאטרית על לא עוול בכפה.

הרופאים מטפלים בפצועים רבים שמגיעים לחדר המיון עקב תאונת שרשרת שאירעה בעיצומה של סופת שלגים. הם מתמודדים עם החלטות רפואיות קשות ועם הקשיים שמערימה הסופה.

צעיר בן 19 מגיע למיון במצב מצוקה שמעמיד בסכנה את הסובבים אותו. ד"ר לייתם מתבקש לבצע ניתוח שמעמיד במבחן קשה את ההפרעה האוטיסטית שלו.

ד"ר ריס עוברת משמרת לילה קשה במיוחד. ד"ר רודס מתבקש לבצע ניתוח יוצא דופן.

מגי מתמודדת עם העבר שלה כששוטרת שעצרה אותה מגיעה לבית החולים עם פציעה קשה.

אפריל מגלה שהתרופה נגד שחפת עלולה לגרום לבעיות נוספות. ד"ר צ'וי לומד לקח חשוב כשהוא מטפל בשני אמני לחימה שנפצעו קשה.

ד"ר הלסטד וד"ר מנינג מתמודדים עם שני אחים מסוכסכים שנפגשים כשאחד זקוק נואשות להשתלת כליה. ד"ר רודס וד"ר לייתם מטפלים בנערה עם תסמונת גנטית הזקוקה לניתוח, אך אמה מסרבת שתעבור…

תאונה במרתון שיקגו מכניסה את עובדי הרפואה לפעילות נמרצת. ילדה ההולכת ומאבדת את שמיעתה גורמת לצוות לתהות על קנקנה של האם המלווה.

הבת של ד"ר צ'רלס מצטרפת למחלקת האפידמיולוגיה וחוקרת מקרה של הידבקות בזיהום נדיר.

סודות משפחה מתגלים כשאחותה של מגי באה לביקור. ד"ר רודס מנסה להימנע מהיתקלות בד"ר לייתם.

ד"ר צ'וי מדריך איש חיל הים שעומד לצאת למשימה בחו"ל. בינתיים הרופאים מטפלים בשני תינוקות חולים מאוד, וייאלצו לקבל החלטה קשה.

בפרק הראשון לעונה השנייה, רופאי שיקגו מד נתקלים בכמה שינויים. ד"ר צ'רלס משכנע מישהי להתמחות אצלו.

פרק סיום העונה. ד"ר דאוני מאבד הכרה בביתו, מובא למיון ועובר ניתוח, אבל רודס חושד שזה לא כל הסיפור. למיון מגיע תינוק שמצבו מתדרדר במהירות, ונטלי ושרה מנסות לברר ממה…

המשטרה חוקרת מקרה מוות של צעירה בדליקה שפרצה במכונית.עולה חשד כי מדובר בניסיון התאבדות של שני סטודנטים החייבים כסף רב לחברת אשראי. אריק דלקו סובל מהזיות.

חברי הצוות מתמודדים עם תיק המעורב בצעיר שנאנס והוכה בצורה אכזרית, ותיק המעורב בירי למוות של בעלים של חנות אלקטרוניקה. במהרה הם מגלים ששני התיקים קשורים ישירות.

בעל חנות קסמים נמצא מת בתוך מיכל המים בחנות שלו. עד מהרה מתברר כי למרות מכתב ההתאבדות מדובר ברצח מסתורי במיוחד, שכן מעטים האנשים שיש להם מניע, ולמרבה הפלא הנרצח…

אביו הביולוגי של לואי מופיע שוב ומסביר שהודיעו לו שעליו לחזור לאפגניסטן. גבי מחליטה לתת לו לפגוש את הילד, מה שגורם לו לרצות שוב להיאבק על המשמורת שלו.

קייסי ודוסון מגישים בקשה לאימוץ משותף של לואי. אוטיס מציע להרמן לחגוג את יובל המאה של מולי'ס. ג'ף קלארק, כבאי לשעבר שהחל ללמוד רפואה, מבקש מסוורייד תרומת מח עצם בעבור…

קלי נפגש עם האישה שהוא עומד לתרום לה מח עצם, אך לאחר מכן מודיעים לו שהטיפול הכימותרפי שלה לא פגע במערכת החיסון שלה וההליך בוטל. הוא משתכר ומסתבך בתאונה.

בלום עוזב את מכון הגמילה, וקלי נאלץ למצוא דרך אחרת לשכנע אותו להשתקם. וולאס פונה לדונה והיא מגלה לו שהיא בהיריון ממנו. גבי מגלה שג'ונס השאירה לה מכתב לפני שהתאבדה.

קלי ואוטיס נחקרים לגבי היעלמותו של קילר. אביה של רבקה אומר למאט ובודן שעליהם למצוא דרך לגרום לה לעזוב את התחנה. הרמן עובר ניתוח הטיית צינור זרע בהפתעה לרגל יום…

גבי חוזרת לעבודה. ג'ונס מצטרפת לתחנה ומסתכסכת עם כל שאר הכבאים כבר במשמרת הראשונה. קילר בא להתגרות בכבאים, וביום המחרת נעלמות עקבותיו.

סוורייד יוצא לחפש אחר קייטי. דוסון ממשיכה להתאמן למבחן הכושר באקדמיה. שיי מקבלת טיפ מפתיע ב-"מולי'ס". רפרטי נתבעת על ידי קורבן.

קייסי מנסה לשכנע את עצמו ואת הסובבים לו שמצבו הרפואי תקין. שיי זוכה לחדשות מפתיעות בנוגע להתאבדותו של דריל. הקשר בין קייטי ואוטיס מתהדק.

קריסת מערכת החשמל מותירה את השכונה בעלטה ותושביה באים לתחנה לבקש מחסה. קייסי ממשיך לסבול מאובדן זיכרון וכאבי ראש. קייטי נעלמת לאחר תגרה שפורצת בין קלי לבין אחד החוסים בתחנה.

קייסי חוזר לעבודה בתחנה לאחר התאונה. שיי פוגשת את השותפה החדשה שלה. דוסון מתחילה את ההכשרה באקדמיה. מילס מקבל בשורה טובה.

אנשי התחנה מתחילים את המשמרת האחרונה שלהם יחד לפני סגירת התחנה. אנשי השכונה מוחים על הסגירה. מבנה קורס במהלך שריפה על קייסי שמחלץ תינוקת והוא נפצע קשה.

עם עזיבתה של שיי, היחידה מקבלת פרמדיק חדש. בודן מחליט להישאר ולהילחם במקלאוד על עתיד התחנה. רצח של ילדה בת עשר מעמיד את ג'ו בפני החלטה קשה שמלווה בסוד מאיים.

סוורייד מחפש את שיי שנעלמה לאחר שחברתה גנבה את חפצי כולם מהדירה. הוא מגייס את דוסון לעזרתו. אחיו של קרוז, ליאון, משתתף במבצע ללכידת פושע ולאחר מכן נאלץ לעזוב את…

תחנה 51 נמצאת בסכנת סגירה ובודן מכריז על התפטרותו. תאונת רכבת אימתנית מאיימת להשמיד שכונה שלמה. המתח בין דוסון לשיי גובר בעוד קלי מגלה שיש לו אחות למחצה.