אחרי קריסת קוואבדיס, מארשל מחליט לצאת ליזמות חדשה ודבון מגלה מה קרה לג'וליאן. קונרד ואלק משתפים פעולה כדי לעזור למתעמלת צעירה עם תסמינים מוזרים ובל עוזר לקיט בטיפול בגרוש שלה…

אביו של קונרד מתאשפז בביה"ח עקב מחלת קרוהן. ג'ולי מחליטה לחשוף את התרמית של קוואבדיס. דבון מתלבט באשר לעתידו עם פרייה.

קונרד מתעמת עם בל אחרי שזה ממליץ לזואי טיפול עם אחד ההתקנים של קוואבדיס. מינה ואוסטין מתקרבים כשהם משתפים פעולה בהשתלת לב. דבון מתלבט לגבי הדילמה שפרייה הציבה בפניו.

כשנסיינים בניסוי של תרופה חדשה מגיעים לביה"ח עם תסמינים מסכני חיים, ניק חוששת לחייה של אחותה שגם השתתפה בניסוי. קיט, מינה ואוסטין חייבים לשתף פעולה כדי להציל את חייו של…

ד"ר בל מחליף את כל ההתקנים הרפואיים בביה"ח בהתקנים של קוואבדיס, מה שמעורר את זעמם של ד"ר אוסטין וד"ר ווס. ניק וקונרד מגשימים את חלומו של ילד חולה סרטן.

בעקבות אסון בפסטיבל מוזיקה, צ'סטיין מוצף במטופלים וכל הרופאים עמוסים בעבודה. קונרד לוקח סיכון מקצועי כדי להציל את חייו של המטופל שלו. בל מחליט שמינה צריכה גיוון ומעביר אותה לאורתופדיה.

ניק וקונרד נזכרים בהיסטוריה שלהם כשהם מנסים לאבחן זוג טרי שחזר מירח דבש עם תסמינים מסתוריים. בל מנסה למצוא פתרון יצירתי למחסור חמור בתמיסת מלח.

אביו של קונרד מבקש לשמוע את דעתו באשר להוצאות של ביה"ח. נציגת מכירות של חברה לציוד רפואי מנסה למכור לרופאים את מוצריה. דבון נאלץ לערוך לסטודנטים צעירים סיור בביה"ח.

דני מבקש ממינדי לשמור בסוד את הקשר שלהם. ג'רמי ומורגן בטוחים שמינדי מנהלת רומן עם פיטר. חברה לשעבר של דני שמגיעה לעיר מפקפקת ביכולתו לנהל קשר לטווח ארוך וזורעת בו…

סימון ממשיכה לסייע לאף-בי-איי ולמשטרה בחיפוש אחר הטרוריסט, וחוברת לשם כך לשוטר נולן.

השוטר נולן וסניף לוס אנג'לס של האף-בי-איי פונים לעזרת חניכת האף-בי-איי סימון קלארק, אשר תלמיד שלה לשעבר חשוד בפיגוע טרור לאחר פיצוץ בתחנת משנה של חברת החשמל.

השוטר נולן ועמיתיו משמשים כמתווכים לאחר שאדם משתלט על בית חולים כדי שאשתו תקבל ניתוח מציל חיים.

שוד רכבת משא מלאה בפריטים למכירה פומבית מסתיים ברצח, והצוות יוצא לחקור. צ'ן חוששת שבגלל עבודתה עם ברדפורד היא לא זוכה להכרה שהיא ראויה לה. הרפר לוקחת עניינים לידיים ומקבלת…

כל השוטרים מתראיינים לסרט תעודה על החשדות ברצח נגד ארון תורסן, לאחר שאירע רצח נוסף של אדם קרוב אליו.

השוטרים מתמודדים עם שני מקרי רצח, אחד מהם ממש מתחת לאפם. תורסן נאלץ להתמודד עם מפיק להוט מדי מתוכנית הריאליטי שלו שמסבך אותו ביום מכריע בתקופת ההכשרה שלו.

החוקר שניילה וג'ון נעזרים בו נהיה צייד ראשים ונעזר בהם לתפיסת פושעת נמלטת. לוסי מנסה לחפש את אביה הביולוגי כדי לגלות אם יש בעיות גנטיות במשפחה.

נולן המום מהגילוי החדש על חברתו, ובמהלך ביקור בכלא במסגרת חקירה אחרת הוא מברר פרטים על האיש מעברה. וסלי מוצא תעסוקה במתן ייעוץ במרכז הקהילתי לאחר שרישיונו נשלל לחצי שנה.

נראה שבעלה של ביילי הצליח להרוס לה את החיים, אך נולן לא אומר נואש והוא נחוש להוכיח את חפותה בעזרת הסמל והבלשית לופז. ניילה מקבלת בשורה מפתיעה וצ'ן נעזרת בתמרה…

וסלי נשלח לשתול מכשיר האזנה במשרד של אלייז'ה. במהלך שיפוץ ביתו הישן טים מוצא אקדח מוחבא בקיר, והוא וצ'ן פותחים בחקירה. תמרה עוזרת לנולן בקמפיין. הרפר מוצאת מידע בעייתי על…

לאחר הפיצוץ נולן וביילי מגלים שרב הנסתר על הגלוי בפרשת הרוצח הסדרתי. וסלי מתקשה לעמוד בדרישות של אלייז'ה. צ'ן וברדפורד מבקשים מהסמל גריי שיעזור להם להכריע בהתערבות ביניהם.

השוטר נולן ושאר הצוות יוצאים לחיפוש מטמון שהחביא שודד לפני שנים, לפני שיתר מחפשי המטמון יגרמו נזק נוסף. בינתיים ברדפורד צריך לשכנע את השוטר הכי ותיק לפרוש.

השוטרים נולן וצ'ן מחפשים אחר נעדרת שייתכן שקשורה לחו"ל ועלולה לסכן את החיים של כולם. הרפר ממשיכה לחפש אחר המצית הסדרתי. וסלי צריך להתגבר על משימה בלתי אפשרית.

השוטרים נולן וצ'ן נתקלים בגנבת ידועה לשמצה. ברדפורד מתחיל את הכשרתו כסמל. הרפר מקבלת טירון חדש עם עבר בעייתי.

השוטרים נולן וצ'ן מגיעים אל בית בוער וחושדים שהסיפור שם מורכב יותר. וסלי מקבל איומים. הטירון החדש עוזר להרפר בחייה האישיים.

לוסי מתחילה במבצע השני שלה כסמויה, הפעם לבד. לאחר תקלה נוספת בהכנות לחתונה של לופז, טים מגייס לעזרתו את אמא של החתן וחברים נוספים כדי לארגן חתונה ברגע האחרון.

בפרק האחרון לעונה, נון ואינדיגו מתכננים להשמיד את החיים על פני כדור הארץ, וסופרגירל נאלצת להתמודד בקרב לחיים ולמוות מול דמות אהובה כדי לעצור אותם.

נראה שרק קארה וקאט חסינות למריאד, טכניקת השליטה בתודעה שבה משתמש נון כדי להפוך את אוכלוסיית נשונל סיטי לצבא דמוי-זומבים.

סופרגירל נתקלת בפלאש, גיבור-על מהיר מיקום מקביל. הוא מסייע לה, ובתמורה מבקש שתעזור לה לחזור הביתה.

אלכס וקארה מגלות איך האנק הגיע לדי-אי-או ולומדות על הקשר בינו לבין אביהן. קארה מתקשה להתמודד עם סופרגירל המרושעת ומתחילה לזלול בלי שליטה.

קאט המתוקה נתקלת בקריפטונייט אדום והופכת למרשעת. בגדיה משתנים, וכך גם התנהגותה בקאטקו ובדי-אי-או. אלכס ולורד הופכים לבני-ברית בעל כורחם.

קארה מתחרה בעוזרת הבוגדנית החדשה בקאטקו. סופרגירל מתעמתת עם 'הסוהר הראשי'. ג'יימס מפקפק בדי-אי-או ונקלע למחלוקת עם קארה.

קארה לא יודעת איך להביס את 'נוסעת האינטרנט' אינדיגו וזוכה לעצה במבצר הבדידות של סופרמן. ג'יימס ולוסי שוקלים מחדש את הקשר ביניהם.

סופרגירל נלחמת בכפילה מרושעת המנסה להשמיד אותה. קארה ואדם, בנה הבכור של קאט, מתחילים לפתח רגשות זה לזו.

איש מאדים לבן חוטף פוליטיקאית המובילה את המאבק נגד חייזרים, וקארה חייבת לעזור להאנק להתמודד עם עברו. במקביל היא מעודדת את קאט להתמודד עם הריחוק שנוצר בינה לבין בנה הבכור.