גבר שאשתו ובנו מתו מאותה מחלה גנטית נדירה מחליט לנקום בכל מי שלדעתו הוביל למות בנו. הצוות מנסה לאתר את מטרותיו וחושף סחר איברים בשוק השחור. הונדו מגלה שריימונט האריס…

בפרק האחרון לעונה, כדור הארץ שרוי בכאוס והצוות משתף פעולה כדי להילחם בריין. המצב החדש מעורר בסופרגירל מחשבות על הייעוד שלה. סם נחלשת ומחפשת מקור כוח.

ריין סופגת את הכוחות של פסטילנס ושל פיוריטי ומתחזקת. כעת היא מסוכנת מאי-פעם – והיא מחפשת את רובי.

שלוש הורגות העולמות מתאחדות, והזמן הולך ואוזל. לינה ואלכס משתפות פעולה עם סופרגירל בניסיון לשכנע את סמנת'ה, שנמצאת בממד אחר, לחזור לעולם האמיתי לפני שיהיה מאוחר מדי.

מגפה משתוללת ברחבי העיר. כל הרמזים מצביעים על כך שפסטילנס גרמה למגפה, אבל איש אינו יודע את זהותה האמיתית. לנה וסמנת'ה מנסות לבודד את האנזים שגורם לשינוי של ריין.

ריין מסתובבת חופשי בנשיונל סיטי. לאחר תבוסתה של קארה, מון-אל שולח את אחד מחברי לגיון גיבורי-העל לתוך התת-מודע המיוסר שלה.

סופרגירל חוברת אל סאטורן גירל ואל שני בני ברית מפתיעים, ויוצאת איתם אל פורט רוז. שם הם צפויים למצוא אסירה שיודעת כיצד לחסל את ריין.