בוס הפשע רופרט תורן מכריח את אחיו הגדול, רופא במקצועו, לבצע ניתוח עדין ברופרט – וחוטף את ד"ר לזלי תומפקינס כדי לסייע.

ד"ר דום משיב את "הדבר" לצורתו האנושית ומחזיק את יתר הגיבורים כאסירים. לאחר מכן הוא גונב את כוחותיו של הצופה, אלא שאלו מתחילים לקבל צורה גשמית כיצורים הישר מחלומותיו של…

ספיידרמן מזמן את החתולה השחורה מכדוה"א, שמחליטה לעזור לו על-אף שנחטפה. יחד, הגיבורים חייבים להביס את נבלי-העל, תוך הגנה על קבוצת מורדים, המנסה לכבוש בחזרה את הכוכב שלהם.

ספיידרמן מועבר לעולם זר, שם הוא פוגש את הצופה, יישות המעוניינת לבחון האם הטוב חזק מהרוע. הוא מזמן כמה מהנבלים הגדולים ביותר ומורה לספיידרמן להרכיב קבוצת גיבורים שתילחם בהם.

פיטר ומרי ג'יין, שהמומים מכוחותיה החדשים, פונים לעצתו של ד"ר קונרס. מרי ג'יין מספרת להם על חלום חוזר שעשוי להיות הרמז להיעלמותה, אך הידרומן מוצא אותם וחוטף את מרי ג'יין…

פיטר ומרי ג'יין מאורסים, והזוג המאושר הולך לבקש מד"ר קונורס להשתתף בחתונה. אך כאשר לטאות-אדם חוטפים את ד"ר קונורס ואת ספיידרמן, מרגרט קונורס, מרי ג'יין ודברה תצטרכנה להציל את היום.

דברה וויטמן מוצאת את מורביוס, הערפד החי, ומביאה אותו לעבוד על תרופה. יחד עם וויסלר וספיידי, החתולה השחורה צריכה להתמודד מול הרברט לנדון והשוקר כדי להציל את מורביוס מפני עצמו.

החתולה השחורה נלכדת על ידי אליסטר סמיית, שעובד עכשיו בשביל סילברמיין, שלכוד בגוף של ילד. סמיית מציב לספיידי אולטימטום: ללכוד את העקרב או הנשר בתוך 24 שעות אחרת החתולה תמות.

יצור פראי מתחיל לתקוף אנשים בעיר והחתולה השחורה מנסה לשכנע את ספיידרמן שהוא זקוק לעזרתה. כל הרמזים מצביעים על קרייבן, אך חקירה מגלה אחרת כשמתברר שהוא מנסה לרפא את היצור.

עובד לשעבר של תעשיות סטארק ממציא טכנולוגיה בין-ממדית ניידת שבטעות הופכת אותו ל-"ספוט", התגלמות חיה של השער. אך המצאתו הבלתי-יציבה יצרה מערבולת המאיימת לבלוע את ניו-יורק.

לאחר שאדי מסרב לעבוד עבור דורמאמו, קטל אוסף כוח חיים עבור כניסתו של דורמאמו לכדוה"א וחוטף את ד"ר אשלי קפקא, ואדי שהתאהב בה, חייב לחבור לספיידרמן ואיירון מן כדי להציל…

הסימביוט חוזר לכדוה"א ומתאחד עם אדי ברוק. הוא מצווה על-ידי דורמאמו, שבזכותו הסימביוט חזר ארצה, לגנוב מכונה מהמפעלים של סטארק המסוגלת לשחרר אותו מהמימד בו הוא כלוא.

ספיידרמן מבקש את עזרתו של קונורס בהפיכת השפעות ההזדקנות. הנשר הופך לעכביש-האדם בגלל המוטציה שספג מנעוריו של ספיידי, והעקרב תופס את ד"ר סטילוול כדי שירפא את המוטציה שלו.

אדריאן טומס מבקש נקמה לאחר שנורמן אוסבורן מנסה להשתלט על החברה שלו. הוא הופך לנשר ומיד חוטף את בנו של נורמן, הארי. אך האם ספיידי יוכל להציל את הארי מטפריו…

סילברמיין זוכה לנעוריו, אך ההשפעה נפסקת רק כשהוא הופך לתינוק בן יומו. הלוח מצליח גם לשנות את הלטאה בחזרה לד"ר קונורס. ולאחר שאשתו של הקינגפין עוזבת אותו, הוא מחליט להיפטר…

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה…

בלייד, צייד הערפדים, מגיע לניו-יורק על-מנת לחסל את מורביוס הערפד, אך ספיידרמן, שמרגיש אשם, מנסה למנוע זאת ממנו כדי שיוכל להחזיר את מורביוס בחזרה לצורתו האנושית.

חברי השישייה מתקשים להאמין שספיידרמן נפל במלכודת שלהם, אך במהרה הם מבינים מדוע. בינתיים, לסילברמיין וראשי ארגוני הפשע נמאס מהקינגפין וברצונם להוציא אותו מהתמונה.

ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

ספיידרמן מגלה שכוחותיו שודרגו בזכות החליפה החדשה ויוצא לבחון אותם. לאחר שג'יימסון מבקר את בנו המאושפז, הוא מגלה כי ברוק שיקר ולכן הוא מפטר אותו ומבטל את המצוד אחר ספיידרמן.

פיטר פארקר, המוכר לנו כספיידרמן, מגלה כי המורה שלו למדעים, ד"ר קורט קונורס, הפך ללטאה מטורפת בעקבות ניסוי להצמחת גפיים שהשתבש וכעת הוא חוטף אנשים ברחבי מנהטן.

שתי רציחות שהתרחשו במהלך רודיאו רכיבת שוורים השנתי של לאס וגאס נחקרות על ידי צוות החוקרים, אשר מגלים שהרציחות עשויות להיות קשורות לגידול שוורים בלתי חוקי.