לאחר שדחו את ירח הדבש שלהם, מרי ג'יין ופיטר מגיעים לחופשה במפלי הניאגרה. אך השמחה נקטעת במהרה לאחר שהיידרומן מגיע וחוטף את מרי ג'יין.

פיטר ומרי ג'יין מאורסים, והזוג המאושר הולך לבקש מד"ר קונורס להשתתף בחתונה. אך כאשר לטאות-אדם חוטפים את ד"ר קונורס ואת ספיידרמן, מרגרט קונורס, מרי ג'יין ודברה תצטרכנה להציל את היום.

יש ערפד חדש בעיר, אך מורביוס חוטף את כל האשמה. ובדיוק כשספיידי לוכד את האשם, בלייד מתפרץ פנימה והורס הכל. בינתיים, הארי אוסבורן מוצא את חליפת הספיידרמן החלופית של פיטר.

דברה וויטמן מוצאת את מורביוס, הערפד החי, ומביאה אותו לעבוד על תרופה. יחד עם וויסלר וספיידי, החתולה השחורה צריכה להתמודד מול הרברט לנדון והשוקר כדי להציל את מורביוס מפני עצמו.

יצור פראי מתחיל לתקוף אנשים בעיר והחתולה השחורה מנסה לשכנע את ספיידרמן שהוא זקוק לעזרתה. כל הרמזים מצביעים על קרייבן, אך חקירה מגלה אחרת כשמתברר שהוא מנסה לרפא את היצור.

פיטר פארקר ומרי ג'יין סוף-סוף ביחד, אבל השמחה היא קצרת מועד כאשר גובלין הירוק, חמוש במשבש הזמן וזהותו האמיתית של ספיידרמן, מבקש להרוס את ספיידי בכל אמצעי אפשרי.

הסימביוט חוזר לכדוה"א ומתאחד עם אדי ברוק. הוא מצווה על-ידי דורמאמו, שבזכותו הסימביוט חזר ארצה, לגנוב מכונה מהמפעלים של סטארק המסוגלת לשחרר אותו מהמימד בו הוא כלוא.

אדריאן טומס מבקש נקמה לאחר שנורמן אוסבורן מנסה להשתלט על החברה שלו. הוא הופך לנשר ומיד חוטף את בנו של נורמן, הארי. אך האם ספיידי יוכל להציל את הארי מטפריו…

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה…

בלייד, צייד הערפדים, מגיע לניו-יורק על-מנת לחסל את מורביוס הערפד, אך ספיידרמן, שמרגיש אשם, מנסה למנוע זאת ממנו כדי שיוכל להחזיר את מורביוס בחזרה לצורתו האנושית.

ד"ר קרופורד מבקשת את עזרתו של קרייבן הצייד באיתורו של ספיידרמן המעוות כדי שתוכל להזריק לו את התרופה החדשה שפיתחה. לרוע המזל, גם המעניש דולק אחר ספיידי, הוא לא עוצר…

ד"ר מריה קרופורד מפתחת תרופה למחלתו של ספיידי, אך חוששת מההשלכות. סטודנט במעבדה שלה, שעד לשיחה בין השניים, גונב דגימת דם מדמו הנגוע של ספיידרמן ומנסה את הנסיוב על עצמו.

ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

פיטר פארקר, המוכר לנו כספיידרמן, מגלה כי המורה שלו למדעים, ד"ר קורט קונורס, הפך ללטאה מטורפת בעקבות ניסוי להצמחת גפיים שהשתבש וכעת הוא חוטף אנשים ברחבי מנהטן.

ג'רי וג'ורג' עוברים טיפול מסאז' שהופך ליותר כואב מאשר מהנה, כאשר לג'רי נוצרת אי הבנה עם המעסה ואילו ג'ורג' מטופל על ידי גבר. בינתיים, קריימר משוכנע שהוא ראה את ג'ו…