ספיידרמן נלקח למציאות של סקרלט-ספיידר, בה ניו-יורק נחרבה ע"י ספיידר-קטל ומוטל עליו להוביל את גרסאותיו השונות כדי למנוע זאת. למרבה הצער, אחד מהשיבוטים הופך לעכביש-האדם בזמן המשימה.

ספיידרמן מזמן את החתולה השחורה מכדוה"א, שמחליטה לעזור לו על-אף שנחטפה. יחד, הגיבורים חייבים להביס את נבלי-העל, תוך הגנה על קבוצת מורדים, המנסה לכבוש בחזרה את הכוכב שלהם.

היום הגדול של פיטר ומרי ג'יין מגיע, אבל הדברים לא יתנהלו כמתוכנן אם זה תלוי בהארי אוסבורן. כשאורחים קרויים וגם כאלו שלא מגיעים למאורע המשמח, זה בהחלט יהיה יום שלא…

החתולה השחורה נלכדת על ידי אליסטר סמיית, שעובד עכשיו בשביל סילברמיין, שלכוד בגוף של ילד. סמיית מציב לספיידי אולטימטום: ללכוד את העקרב או הנשר בתוך 24 שעות אחרת החתולה תמות.

ספיידרמן מגלה שסמיית הפך לקיבורג – חלקו אדם, חלקו מכונה והוא כעת קוטל העכבישים המושלם! אך כאשר עולה תקלה בתכנות שלו, סמיית רודף אחר האיש שאחראי למותו של אביו… נורמן…

ספיידרמן חובר ל-"דרדוויל" בניסיון לזכות את שמו של פארקר מהאישומים. מרדוק חושף את זהותו האמיתית של הקינגפין. ובזמן שספיידרמן נלחם בזיקית, ניטש קרב איתנים בין דרדוויל לפיסק.

סילברמיין זוכה לנעוריו, אך ההשפעה נפסקת רק כשהוא הופך לתינוק בן יומו. הלוח מצליח גם לשנות את הלטאה בחזרה לד"ר קונורס. ולאחר שאשתו של הקינגפין עוזבת אותו, הוא מחליט להיפטר…

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה…

וולברין תוקף את ספיידרמן במחשבה שהוא האחראי להיעלמותו של חיה. בהמשך, השניים מצליחים לעלות על עקבותיו של חיה ונתקלים במזימה להשמיד את הגזע המוטאנטי ומנסים לשבש אותה.

המוטציה הנויוגנית המתקדמת של ספיידרמן מחריפה והוא פונה לעזרתו של צ'ארלס אקסבייר, אך הוא מאוכזב לגלות כי אקסבייר לא 'מרפא' מוטאנטים, אלא רק מסייע להם לשלוט ביכולותיהם.

חברי השישייה מתקשים להאמין שספיידרמן נפל במלכודת שלהם, אך במהרה הם מבינים מדוע. בינתיים, לסילברמיין וראשי ארגוני הפשע נמאס מהקינגפין וברצונם להוציא אותו מהתמונה.

ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

הובגובלין מביס את הקינגפין ומכריז על עצמו כקינגפין החדש של הפשע. לאחר שהצליח להימלט מן ההובגובלין, פיסק מבקש מנורמן אוסבורן לסייע לו בהחזרתו למעמדו.

בגלל האיומים המתמשכים של הקינגפין נגדו, נורמן אוסבורן שוכר את ההובגובלין כדי להתנקש בחייו של ווילסון פיסק, אלא שפיטר פארקר מציל את פיסק בדיוק כשההובגובלין תוקף אותו.

מעבורת חלל מתרסקת בתוך העיר והקרנף נשלח כדי לגנוב סלע נדיר שהיה עליה. ספיידרמן מגיע למקום ומצליח להציל את האסטרונאטים, אך נוזל שחור ורירי נצמד לתלבושת של ספיידרמן.

הקינגפין מציע לספק לאליסטר סמיית את הכספים הדורשים לו כדי לבנות עוד קוטלי-עכבישים בתמורה לחיסולו של ספיידרמן. אלא שכעת, סמיית כבול תחת שירותו של הקינגפין עד שיצליח לחסל אותו.

נורמן אוסבורן שוכר את שירותיו של ספנסר סמיית כדי ללכוד את ספיידרמן וכדי כדי לעשות זאת, סמיית יוצר את הנשק הקטלני ביותר שלו, קוטל העכבישים – רובוט ענק בצורת עכביש.

הפרק שהתחיל את התופעה התרבותית הגדולה של הניינטיז. החיים, האהבות, הצרות, השנאות וההתפייסויות של תושבי המיקוד המפורסם ביותר בעולם.

פראן מגלה שיטה לפתור את בעיותיה. היא שואלת את דמותה שבראי. להפתעתה השיטה מצליחה ואף מבטיחה למקסוול רווחים נאים.

פיל הולך עם קלייר לאיחוד מחזור הקולג שלה והופך לקנאי כאשר היא פוגשת אהבה ישנה. ג'יי מחכה בקוצר רוח לטורניר הבאולינג שלו, אך התכניות שלו מופרעות כאשר מאני מקבל חדשות…

אסטרונאוט נהרג בזמן שהתאמן לטיסה למאדים. קאסל ובקט מגלים שאף אחד לא יכול היה להיכנס למקום בו הקורבן נמצא – תא סימולציה אטום.

השנה היא 1954, הנשיא אייזנהאואר מוזעק לאתר נחיתת עב"ם ומוצא שם מישהי מאוד לא צפויה שהייתה אבודה במשך שנים. ב-2021 יוצאים כמה חברים לטיול מחנאות במדבר ונתקלים בכמה תופעות מוזרות…