בזמן שהקרב בין לוק ו-ווידמור מתחיל, סויר מפעיל את התכנית שלו כדי לשנות את הבריתות. בלוס אנג'לס, הגורל ממשיך להתערב ולהפגיש את הניצולים המקוריים אחד עם השני.

צ'רלס ווידמור מביא את דזמונד בחזרה אל האי כדי שהוא יוכל לבצע ניסוי אלקטרומגנטי מסוכן, אשר ישלח אותו בחזרה למציאות האלטרנטיבית בלוס אנג'לס, מציאות בה הוא מעולם לא פגש את…

החיפושים של סאן וג'ין אחד אחרי השני נקטעים כשהצוות של ווידמור חוטף את ג'ין, ולוק יוצא לאי השני כדי להחזיר אותו. בינתיים בלוס אנג'לס, העבודה של ג'ין בשביל אביה של…

לוק שולח את סוייר למשימת ריגול באי השני, שם הוא פוגש את צ'רלס ווידמור ואת צוות הצוללת שלו. בלוס אנג'לס, סויר עובד כשוטר אובססיבי, אשר נחוש למצוא את הנוכל אשר…

פרק סיום העונה. כש-'אחת שיודעת' מאתרת את בלייר, סרינה מודה שיכול להיות שהיה לה תפקיד בסיוט האחרון של בלייר. וגם, האם בלייר תבחר בצ'אק או בדן?

לילי מחליטה לערוך ארוחת ערב משפחתית ולהזמין כתב כדי להפריך את השמועות על ריב במשפחה; סרינה מגלה שאביה הוא אביה של לולה ומספרת על כך לאמה.

צ'אק מודה לדודו ג'ק על שהציל את חייו בתרומת הדם שנתן לו כשנפצע בתאונה, אך מגלה מידע מפתיע; דן ובלייר מנסים לעלות שלב ביחסיהם, אך מאוכזבים מהתוצאות.

אחרי מות סיסי, מגלה המשפחה שהיא תכננה לעצמה טקס אשכבה עליז, ומינתה את ויליאם ואן דר וודסן להיות המוציא לפועל של צוואתה, שבה היא מורישה את רוב הונה לאייבי.

אייבי מספרת את האמת כשהיא פוגשת את משפחתה של סיסי בביה"ח, וגם לולה מגיעה לשם ומגלה את האמת על אמה ועל משפחתה; לולה משחקת בקבוצת אלתור בתיאטרון.

לילי, צ'רלי וסרינה מתכוננות למסיבה שנערכת לכבוד סיסי החשש של אייבי שמקס יגלה את סודה מביא גם את "אמה" לאירוע נייט מקבל את תפקיד העורך של הספקטטור.

נייט מתחיל לעבוד בעיתון של דיאנה ונאלץ להחליט אם הוא מוכן להתפשר על המוסר שלו למען הצלחה דן מגלה שמישהו אחר לוקח קרדיט על הספר שאת פרסומו הוא מנסה למנוע.

בסיום העונה, ג'ורג'ינה ספרקס חוזרת, להקת איירבורן טוקסיק איוונט מופיעה, וססילי וון זיגסאר צצה – ויש גם מתח עסיסי במיוחד.

לילי מחכה לגזר דינה במתח, ואמה ובעלה לשעבר באים לתמוך בה. המשפחה מתכוננת לתצלום משפחתי במסגרת ספר על "בתי מלוכה מודרניים".

טוני מאושפז במצב קשה בטיפול נמרץ. הוא שרוי בתרדמת וחולם חלומות לא ברורים של בלבול בזהות. איי-ג'יי מתקשה להתמודד עם המצב, בעוד כרמלה ומדו שוהות ללא הפסקה ליד מיטתו של…

בפרק סיום העונה, חברי הצוות מאויימים על ידי ארגון טרור, בעוד חתונתו של ג'ימי פאלמר ממשיכה כרגיל.

התנהגותה ההרסנית של קלייר משפיעה על עבודתה ולים מתחרטת על הפרידה ממלנדז. המטופלת של שון ומורגן מסרבת לניתוח, ושון מחליט שהוא מוכן לקיים יחסי מין עם קרלי.

אנדרוז מטיל ספק ביכולתו של שון לבצע את הניתוח הראשון שלו בעצמו. קלייר ומורגן חושדות שהמטופל שלהן משקר להן לגבי גמילתו מאלכוהול.

במהלך הניתוח הראשון שלו, שון נקלע לסכסוך שמסכן את ההתמחות שלו. מלנדז ולים לא מסכימים לגבי ניתוח מסוכן, וקלייר מתדרדרת להתנהגות הרסנית.

הזדהותו של שון עם מטופלת, שסובלת מכשל חיסוני, מביאה להשלכות בלתי-צפויות. המטופל בן ה-12 של קלייר ומורגן עומד לאבד את הראייה, ולים ומלנדז נקלעים למשבר.

מטופל שמקדם תיאוריות קונספירציה, מסרב לסמוך על מלנדז. קלייר מטפלת באישה שלא מסוגלת להרגיש כאב, ושון וד"ר גלסמן מתמודדים עם קשיים במערכות היחסים שלהם.

הצוות מטפל באדם שנפצע בניסיון להציל אישה מתקיפה מינית. לין ומלנדז מתקשים לשלב בין העבודה לבין היחסים הרומנטיים ביניהם, ושון מכריז שהוא לא יוצא יותר לדייט לעולם.

שון נאלץ להגיע לסנט בונאוונצ'ר לאחר קטטה בבר. פארק ורזניק לא מסכימים לגבי תסמינים שקשישה מציגה לאחר ניתוח ומלנדז ולים מפסיקים להסתיר את הקשר ביניהם. פרק אחרון.

ראש המחלקה הכירורגית החדש מנסה למנוע משון לחזור לכירורגיה לצמיתות. הצוות של מלנדז מנסה לשכנע כומר לעבור ניתוח שיקל על כאבו, אך הכומר מאמין שהכאב הוא עונש מאלוהים.

שון וליאה מתקשים להסתגל למגורים משותפים. מורגן מסרבת לבצע בדיקה שעלולה לפגוע במטופלת. קלייר מנסה לשכנע הורים גרושים שהתסמינים של בתם לא פסיכולוגיים.

שון עוזר לד"ר גלסמן להחלים. ד"ר בראון מציעה ניתוח חדשני לחולת אנורקסיה שסובלת מכשל לבבי. חולה שעבר ניתוח ומסתיר זאת מבעלו, מזכיר לד"ר פארק את הסיבה לגירושיו.

שון מערער על הצורך לבצע ניתוח אלקטיבי שיאפשר למטופלת הצעירה שלו לחייך לראשונה. קלייר ומורגן מגלות שהמטופלת שלהן משקרת בנוגע לזהותה.