סילברמיין זוכה לנעוריו, אך ההשפעה נפסקת רק כשהוא הופך לתינוק בן יומו. הלוח מצליח גם לשנות את הלטאה בחזרה לד"ר קונורס. ולאחר שאשתו של הקינגפין עוזבת אותו, הוא מחליט להיפטר…

ד"ר קורט קונורס מתכונן לחקור את לוח הזמן, חפץ עתיק יומין שהתגלה לאחרונה, ונאמר כי בכוחו לשחזר את כוח הנעורים. קונורס מאמין כי ביכולתו של הלוח לרפא גם את המוטציה…

ספיידרמן ובלייד מניחים בצד את המחלוקות ביניהם בניסיון למנוע ממורביוס מלהפוך את כולם לערפדים ולשם כך חוברים לבלשית לי. במהלך ניסיונם לעצור את מורביוס, הוא חוטף את דודה מאי ופלישיה.

בלייד, צייד הערפדים, מגיע לניו-יורק על-מנת לחסל את מורביוס הערפד, אך ספיידרמן, שמרגיש אשם, מנסה למנוע זאת ממנו כדי שיוכל להחזיר את מורביוס בחזרה לצורתו האנושית.

ד"ר קרופורד מבקשת את עזרתו של קרייבן הצייד באיתורו של ספיידרמן המעוות כדי שתוכל להזריק לו את התרופה החדשה שפיתחה. לרוע המזל, גם המעניש דולק אחר ספיידי, הוא לא עוצר…

לאחר שתושבי ניו-יורק מאשימים את ספיידרמן בכל, "המעניש" מגיע לעיר כדי להתמודד עם ספיידרמן המעוות, שבדיוק הצמיח ארבע זרועות נוספות, ועם מורביוס שעבר מוטציה והורג אנשים חפים מפשע.

ד"ר מריה קרופורד מפתחת תרופה למחלתו של ספיידי, אך חוששת מההשלכות. סטודנט במעבדה שלה, שעד לשיחה בין השניים, גונב דגימת דם מדמו הנגוע של ספיידרמן ומנסה את הנסיוב על עצמו.

וולברין תוקף את ספיידרמן במחשבה שהוא האחראי להיעלמותו של חיה. בהמשך, השניים מצליחים לעלות על עקבותיו של חיה ונתקלים במזימה להשמיד את הגזע המוטאנטי ומנסים לשבש אותה.

המוטציה הנויוגנית המתקדמת של ספיידרמן מחריפה והוא פונה לעזרתו של צ'ארלס אקסבייר, אך הוא מאוכזב לגלות כי אקסבייר לא 'מרפא' מוטאנטים, אלא רק מסייע להם לשלוט ביכולותיהם.

מרי ג'יין נרדפת על-ידי החבר לשעבר שלה שנדמה כי עבר שינוי-צורה וכעת מסוגל לתמרן מים. לאחר קרב מסוכן הם מצליחים לגרום לו להתנדף ברגע שהוא מתרחק מהמים המזינים אותו ולשים…

חברי השישייה מתקשים להאמין שספיידרמן נפל במלכודת שלהם, אך במהרה הם מבינים מדוע. בינתיים, לסילברמיין וראשי ארגוני הפשע נמאס מהקינגפין וברצונם להוציא אותו מהתמונה.

ראשי ארגוני הפשע מאשימים את קינגפין בזה שספיידרמן עוד בחיים וכך שישה מאויביו הגדולים של זוחל-הקירות: דוקטור אוקטופוס, מיסטריו, העקרב, הקרנף, שוקר והזיקית, חוברים יחדיו נגדו.

הזיקית, מרגל בינלאומי, מנסה להתנקש בשני דיפלומטים כדי לשבש את החתימה על הצעת שלום. המנהל של מג"ן, ניק פיורי, מגייס את עזרתו של ג'יימסון ואילו ספיידרמן, מחליט לצוד בעצמו את…

הובגובלין מביס את הקינגפין ומכריז על עצמו כקינגפין החדש של הפשע. לאחר שהצליח להימלט מן ההובגובלין, פיסק מבקש מנורמן אוסבורן לסייע לו בהחזרתו למעמדו.

בגלל האיומים המתמשכים של הקינגפין נגדו, נורמן אוסבורן שוכר את ההובגובלין כדי להתנקש בחייו של ווילסון פיסק, אלא שפיטר פארקר מציל את פיסק בדיוק כשההובגובלין תוקף אותו.

ספיידרמן חוזר לתלבושתו הישנה ונתקל ב-שוקר והקרנף, אך במהרה מגיע גיבור חדש שמביס את הנבלים. הגיבור מתגלה כ-"וונום", אדי ברוק שהתאחד עם הסימביוט ומעוניין לנקום בספיידרמן.

ספיידרמן מגלה שכוחותיו שודרגו בזכות החליפה החדשה ויוצא לבחון אותם. לאחר שג'יימסון מבקר את בנו המאושפז, הוא מגלה כי ברוק שיקר ולכן הוא מפטר אותו ומבטל את המצוד אחר ספיידרמן.

מעבורת חלל מתרסקת בתוך העיר והקרנף נשלח כדי לגנוב סלע נדיר שהיה עליה. ספיידרמן מגיע למקום ומצליח להציל את האסטרונאטים, אך נוזל שחור ורירי נצמד לתלבושת של ספיידרמן.

לפיטר יש ראיון עם מדענית בשם מריה קרופורד. אלא כשהיא מותקפת על ידי קרייבן הצייד, מתברר שכשהוא נפצע קשות בעבר לא הייתה לה ברירה אלא לתת לו תרופת פלא שהפכה…

מאק גרגן, נוכל שנשכר על ידי ג'יימסון לעקוב אחר פיטר פארקר כדי לגלות איך הוא משיג תמונות של ספיידרמן, סוגר עימו עסקה לחסל אותו – הוא נלקח למעבדה, שם הוא…

כאשר פיטר מגיע לפגישה עם פלישיה הרדי, היא נחטפת על ידי המדען המושחת דוקטור אוקטופוס, שמנסה לאלץ את אמה לשלם לו את הסכום שהבטיחה לו כדי לממן את הניסויים שלו.