תופעות הלוואי מתרבות ועלויות הטיפול של וולט גדלות. הוא מבקש מג'סי למצוא משווק שירכוש את הסמים שלהם – ומסתבך.

סקיילר מארגנת התערבות כדי לשכנע את וולט לקבל את הצעתו הנדיבה של שותף מחקר לשעבר לשלם תמורת טיפולי הסרטן.

וולט נאלץ לחשוף את האמת על מחלתו ועליו להתמודד עם דילמה: כיצד לשלם על סדרת הטיפולים היקרה.

כשוולט מנקה את הבלגן שנותר לאחר עסקת הסמים הראשונה, סקיילר עומדת לגלות את האמת על חייו הכפולים.

עסקת הסמים הראשונה מחייבת את וולט וג'סי להיפטר משתי גופות. סקיילר חושדת שבעלה חורש רעות.

מורה לכימיה בתיכון מאובחן כחולה בסרטן ריאות סופני, ופונה לייצור ולמכירה של מתאמפטמינים כדי לפרנס את משפחתו.

אנה נזכרת בעבר שלה וכעת סאם ודין מבינים מדוע קסטיאל ואוריאל רוצים במותה. למרות זאת, הם מתנגדים להוראות המלאכים ומנסים לעזור לאנה לשחזר חלק חשוב מעברה כדי שהיא תוכל להינצל.

סאם, דין ורובי מחפשים את אנה ששומעת קולות של מלאכים. כאשר רובי לכאורה בוגדת באחים ועוזבת עם אנה, סאם מסביר לדין איך רובי הצילה את חייו בזמן שדין היה בגיהינום.

האחים ווינצ'סטר חוקרים עיירה עם באר משאלות, שמגשימה משאלות… במחיר נוראי.

סאם ודין פוגשים את קסטיאל ואת חברו המלאך אוריאל, המזהיר את האחים להימנע מלהתערב מעיירה הנגועה בשדים

האחים חוקרים מקרה בעיירה בה אנשים חולים במחלה שגורמת להם לפחד, פרנויה ולבסוף התקף לב. דין נדבק במחלה.

חברם של סם ודין, טראביס, מודיע להם על אדם בשם ג'ק שהוא כנראה רוגרו, מישהו שברגע שהוא אוכל בשר אדם הוא הופך למפלצת, והם מתדיינים אם להרוג אותו לפני שיפגע…

סאם ודין מתמודדים מול משנה צורה שנורא אוהב סרטי אימה משנות ה-30'.

בזמן שסם ורובי יוצאים לצוד שדים מתחת לאפו של דין, קסטיאל מחזיר את דין אחורה בזמן ללורנס, קנזס, שם הוא נפגש עם הוריו הצעירים שעומדים להתארס, והוא מגלה הרבה דברים…

לאחר מותה של ציידת שבובי הכיר, בובי, סם ודין יוצאים למצוא את מה שהרג אותה אך הם נתקלים ברוחות של האנשים שהם לא הצליחו להציל בדרך, ביניהן מג והסוכן הנריקסון.

הסיפור ממשיך 4 חודשים לאחר אירועי סוף העונה הקודמת, בהן לילית' הרגה את דין לאחר שהתחזתה לרובי אך כשתקפה את סם הוא נותר ללא פגע, והיא, בעקבות כשלונה, ברחה מגופה…

בפרק האחרון לעונה, סם, דין ובובי צדים את לילית' ונלחמים בה ובשדים שלה במאמץ אחרון להציל את חייו של דין.

דין וסם מגלים רופא שב-1816 נהיה אובססיבי לגבי מציאת הסוד לחיי נצח ע"י קצירת איברים חיוניים של בני-אדם. בינתיים, בובי מוצא את בלה ודין עוזב את סם כדי להתעמת איתה.

בזמן שדין וסם חוקרים את אחוזת מורטון הרדופה, הם נתקלים בזוג פרצופים מוכרים, והופכים למשתתפים בתכנית ריאליטי. כשהאירועים הופכים לקטלניים והקבוצה לכודה, החקירה הופכת לקרב השרדות.

העיר מילאן שבאוהיו מוטרדת ע"י סדרת שיחות טלפון בהן הקורבנות מדברים עם מישהו קרוב אליהם שמת, מה שגורם להם להתאבד. כשדין וסם חוקרים, דין מקבל שיחה מג'ון, מה שגורם למריבה…

סוכן האף-בי-איי הנריקסון סוף-סוף לוכד את סם ודין, אבל נקלע לעיצומו של מצור מפלצתי כאשר עדר שדים נוהר לבית המעצר על מנת להשמיד את האחים. ולילית' מופיעה לראשונה.

דין נהרג לאחר בדיקת מקרה היעדרות של בנאדם. בבוקר שאחרי, סם בהלם לאחר שהוא מגלה שדין בחיים ומאוחר יותר מבין שהוא חי מחדש את היום שלפני.

דין חוקר סטודנט לאחר מותו של ד"ר גרגס. בובי, סאם ודין מגלים את האמת מאחורי המוות הקטלני כאשר הם נלכדים בסיוטים משלהם.

עיסוק בכישוף לא מזיק לכאורה של קבוצת מכשפות שכונתית הופך לרע כשאחת מהן רוצחת אישה. רובי מציעה את עזרתה… אבל לה יש כמה סודות משלה.

באטרס משוכנע שהוא ראה ערפד בבית הספר אבל הוא לא מצליח לשכנע אף אחד להאמין לו. בינתיים הילדים הגותיים מתעצבנים ונכנסים לדיכאון מכיוון ששאר הילדים לא יודעים להבדיל בין גותי…

סטן מבין כי אם לא יצטרף אל האופנה החדשה שפקדה את סאות' פארק, הוא עלול לאבד את וונדי לנצח. קרטמן מעדיף להרוג את עצמו לפני שייכנע לאופנה החדשה, אך לאחר…

בזמן שהמדינה חוגגת, הנשיא הנבחר תופס את כולם עם המכנסיים למטה כאשר הוא מקדים להגיע אל הבית הלבן. מתוך החדר הסגלגל, הנשיא החדש מתחיל להרכיב את קבוצתו ומתכונן למשימות העומדות…

בזמן שהעולם נאבק במגיפה במימדים אפיים, קרטמן, קייל, סטן וקני מוצאים דרך לעשות כסף מכל העניין.

הילדים אבודים בהרי האנדים ושם הם מגלים את הסוד המבהיל שעומד מאחורי תקיפתם של חזירי גינאה הענקיים. כעת ניצבת בפני הילדים ההזדמנות להציל את עירם ואת שאר העולם אך ראש…

וונדי נכנסת לצרות לאחר שהיא מאיימת להרביץ לקרטמן אחרי בית הספר. לא משנה כמה וונדי נזעמת, כל ההימורים הם על קרטמן, הרי כולם יודעים שילדה לא יכולה להלחם בילד ולנצח.

לאחר שצפה בטקס הפתיחה המאיים של המשחקים האולימפיים האחרונים, קרטמן מבין שהסינים נמצאים במרחק של ימים בלבד מפלישה למולדתו האהובה. בזמן ששאר העם האמריקאי נרדף על ידי הזכרון של אירוע…

מר גריסון לוקח את הכיתה לטיול שדה חינוכי לכפר חלוצים המדמה את החיים בעבר. קרטמן מכריח את באטרס לברוח מהכפר אל מתקן השעשועים הסמוך. בזמן ששאר תלמידי הכיתה לומדים בניגוד…

יום אחד מתעוררים תושבי סאות' פארק ומגלים כי האינטרנט נעלם. כשרנדי שומע שייתכן כי נותר עוד מעט אינטרנט בקליפורניה, הוא אורז את חפציו ואת משפחתו ופונה מערבה.

ראש ארגון הקנדים העולמי מוביל את ארצו לשביתה ארוכה וכואבת והאחריות על שבירת השביתה נופלת על קייל, סטן, קרטמן וקני.

אריק קרטמן מופקד על הכיתה בזמן שהמורה של הכיתה, גב. גריסון, עסוק בחיפוש אחר דרך להפוך בחזרה לגבר. זמן קצר לאחר שאריק בתפקיד, תוצאות המבחנים של הכיתה עולות משמעותית. קרטמן…

בפרק המחווה של סאות' פארק לסרט משנת 1981 "רוק בחלל", הילדים מנסים לגרום לקני להגמל מהצעקה האחרונה בעולם הסמים שסחפה את כל חטיבת הביניים ובית הספר.

בזמן שהילדים עוזרים לבריטני ספירס להגיע אל הקוטב הצפוני, הם מגלים את הסוד המזעזע העומד מאחורי הצלחתה האדירה.

לאחר שניתוח פשוט להסרת השקדים משתבש, אריק קרטמן נאלץ להתמודד פנים מול פנים עם הפגיעות האנושית שלו.

האוס וצוותו מטפלים בנערה שהתמוטטה במהלך חגיגות חג המולד של בית ספרה; פורמן ו-13 מתקרבים זה לזה בעת הניסויים התרופתיים של מחלת הנטינגטון; קאדי מקבלת מתנה מפתיעה.

הצוות מטפל במאמנת כושר שניזונה מתזונה טבעית בלבד ואיבדה את ההכרה בעת צילום סרטון; קאדי נאלצת לעבור למשרדו של האוס; קוטנר משתמש בשמו של האוס לניהול אתר של ייעוץ רפואי…